In het algemeen is het meestal niet nodig om antidepressiva te combineren. In de praktijk gebeurt het wel maar er is weinig bewijs dat het helpt. Je kunt er bovendien ook meer bijwerkingen van krijgen en dan weet je niet welk antidepressivum de boosdoener is. Een enkele keer gebeurt het dat je meerdere antidepressiva tegelijk slikt. Dat kan bijvoorbeeld zijn als één antidepressivum niet goed genoeg werkt. Of als je veel problemen hebt met slapen. Dan krijg je er soms een extra antidepressivum bij, een waarvan je slaperiger wordt. Een nadeel is dat je daar overdag ook last van kan houden.
Antidepressiva zijn de belangrijkste medicijnen bij depressie, angst en dwang. Toch krijgen sommige patiënten soms ook nog andere typen medicijnen om de werking van antidepressiva te versterken. Dat kan bijvoorbeeld lithium zijn (bij depressie) of antipsychotica (bij depressie en dwang). Bij ernstige angstproblemen krijgen mensen soms benzodiazepines om de spanning te verminderen en om beter te kunnen slapen.